Cellule cancéreuse

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4557 (2023) Citer cet article

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Le glioblastome (GBM) reste la tumeur maligne la plus mortelle. La Gboxine, un inhibiteur de la phosphorylation oxydative, freine spécifiquement la croissance du GBM en inhibant l'activité du complexe V F0F1 ATPase. Cependant, son effet anti-GBM est sérieusement limité par une mauvaise circulation sanguine, la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et les tissus non spécifiques du GBM. l'absorption cellulaire, conduisant à une accumulation insuffisante de Gboxine au niveau des sites GBM, ce qui limite son application clinique ultérieure. Nous présentons ici une nanomédecine biomimétique (HM-NPs@G) en recouvrant une membrane hybride (HM) de cellules cancéreuses et de mitochondries à la surface de nanoparticules chargées de Gboxine. Un élément de conception supplémentaire utilise un polymère réactif aux espèces réactives de l'oxygène pour faciliter la libération de Gboxin sur site. Le camouflage HM confère à HM-NPs@G des caractéristiques uniques, notamment une bonne biocompatibilité, un profil pharmacocinétique amélioré, une perméabilité efficace à la BBB et un ciblage homotypique des cellules tumorales et des mitochondries. Les résultats suggèrent que les HM-NPs@G améliorent la circulation sanguine (4,90 h contre 0,47 h de Gboxine libre) et l'accumulation de tumeurs (7,73 % ID/g contre 1,06 % ID/g montré par la Gboxine libre). Une inhibition efficace de la tumeur dans les xénogreffes de cellules souches U87MG GBM orthotopiques et dérivées de patients X01 GBM chez des souris femelles avec une durée de survie prolongée et des effets secondaires négligeables est également notée. Nous pensons que la nanomédecine biomimétique Gboxin représente un traitement prometteur pour les tumeurs cérébrales ayant un potentiel clinique.

Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale la plus difficile à combattre et présente de formidables défis pour un traitement efficace1,2. Actuellement, la norme de soins cliniques pour le GBM est la résection chirurgicale, suivie d'un traitement avec le médicament de première intention, le témozolomide (TMZ), en association avec la radiothérapie3. Cependant, la durée médiane de survie sur cinq ans des patients atteints de GBM est inférieure à 15 mois et ne s'est pas améliorée de manière significative au cours de la dernière décennie, soulignant la nécessité de nouvelles options thérapeutiques4,5. La Gboxine est un inhibiteur bien connu de la phosphorylation oxydative (OXPHOS), principalement en inhibant l'activité du complexe V F0F1 ATPase dans les organelles mitochondriales, induisant ainsi la mort éventuelle des cellules tumorales GBM6. Notamment, la Gboxine supprime spécifiquement la prolifération des cellules GBM primaires avec une concentration inhibitrice semi-maximale (IC50) extrêmement faible de 150 nM, soit environ 1 000 fois inférieure à celle du TMZ (14-250 μM). Cependant, comme la Gboxine est hydrophobe et instable, elle est rapidement éliminée de l’organisme et présente une demi-vie d’élimination extrêmement courte, inférieure à 5 minutes. Ce facteur, associé à une faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et à une internalisation non spécifique, a empêché la traduction clinique réussie de la Gboxine malgré sa haute efficacité anticancéreuse6,7,8. Ainsi, l’exploration de systèmes de distribution intelligents qui transportent la Gboxine à travers la BHE et ciblent les cellules/organites tumorales peut aider à réaliser son potentiel thérapeutique dans le traitement du GBM.

Ces dernières années, la stratégie biomimétique basée sur les membranes cellulaires naturelles a été utilisée pour fonctionnaliser des nanoparticules afin de délivrer de manière ciblée des agents thérapeutiques. Les membranes peuvent être dérivées de divers types de cellules, notamment les plaquettes9,10,11, les globules rouges (RBC)12,13,14, les leucocytes15,16,17, les cellules cancéreuses18,19, les cellules souches20 ainsi que les organites sous-cellulaires21. . Les nanoparticules camouflées par membrane héritent à la fois des caractéristiques physicochimiques uniques des matériaux synthétiques ainsi que des caractéristiques biologiques des cellules sources22,23,24. Par exemple, nous et d’autres avons démontré que l’occultation de la membrane des globules rouges prolonge considérablement le temps de circulation du plasma en évitant l’induction de l’immunogénicité25,26,27. Il a été constaté que les membranes des cellules cancéreuses favorisent la liaison homotypique, résultant d'interactions à la surface cellulaire médiées par plusieurs molécules, notamment l'antigène de Thomsen-Friedenreich (TF) et la E-cadhérine, qui augmentent le ciblage actif des nanoparticules28,29. Il est important de noter que notre rapport très récent a révélé que les nanoparticules camouflées par la membrane des cellules cancéreuses (CCM) du GBM possèdent une excellente perméabilité à la BBB médiée par la régulation négative des protéines à jonction serrée, notamment Zonula occludens-1 (ZO-1), Claudin-5 et Occludin, diminuant ainsi l'étanchéité. de cellules endothéliales30. De plus, les membranes dérivées d'organites subcellulaires (mitochondries, réticulum endoplasmique, etc.) permettent une évasion immunitaire et peuvent être adaptées pour contenir des protéines de ciblage homotypiques subcellulaires spécifiques. La fusion d’une cellule cible et d’une membrane sous-cellulaire en tant qu’hybride pour décorer les nanoparticules peut permettre d’obtenir un effet de co-ciblage « deux oiseaux, une pierre » dans lequel les nanoparticules biomimétiques hybrides sont d’abord spécifiquement absorbées par la cellule cible, puis ciblent les organites sous-cellulaires. Cependant, une telle stratégie de co-ciblage précise basée sur une membrane hybride n’a pas encore été rapportée.